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2016北大论坛 >> 现场播报 >> 基于药物遗传学的糖尿病精准治疗

基于药物遗传学的糖尿病精准治疗

时间:2016-05-16| 来源:糖化教育网| 浏览量:1539

    在2016年5月8日召开的北大糖尿病论坛的“糖尿病管理技术”专场中,来自上海交通大学第六人民医院的贾伟平教授介绍了基于药物遗传学的糖尿病精准治疗。

贾伟平教授
    2015年的统计数据表明,中国的糖尿病患者已达1.096亿,2型糖尿病患者比例>90%。口服药物治疗是2型糖尿病治疗的主要方法,目前的口服药物主要有二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、DPP4抑制剂及SGLT2抑制剂。尽管治疗药物种类多,2009年国际糖尿病治疗实践研究表明,2型糖尿病的糖化血红蛋白达标率(<7%)仅为36.4%,亚洲人群为37.3%;2013年中国的数据为47.7%。因此,提高治疗有效率意义重大。提高治疗有效率可从两方面入手,一是新药研发,实现治疗方式多样化,弥补现有药物不足。二是精准医学,提高现有药物治疗效果。贾伟平教授主要介绍精准医学。

    治疗个体间的年龄、性别、肝肾功能、治疗依从性、疾病严重程度及遗传因素等的差异能影响其疗效。药物靶点、药物转运蛋白及药物代谢酶决定着药效动力学及药代动力学,进而导致药物疗效或副反应间的个体差异。而2型糖尿病的易感位点会影响口服药物的疗效。

    目前已发现90余个调节胰岛素分泌及胰岛素敏感性的2型糖尿病易感基因。贾伟平教授介绍了胰岛素促泌剂瑞格列奈及胰岛素增敏剂罗格列酮,通过临床试验研究参与其药物作用的基因、参与其代谢的基因多态性与其疗效的关联研究,并对多遗传位点对其疗效进行联合效应分析。

    1、参与罗格列酮及瑞格列奈药物作用的基因与其疗效关联研究
    KCNQ1是目前发现的对中国人2型糖尿病效应最强的易感基因,其作用于β细胞,影响其去极化,调控胰岛素分泌,研究发现KCNQ1rs2237892基因的TT纯合子瑞格列奈治疗后2h血糖改善更佳。

    PAX4基因与胰岛细胞的增殖和凋亡相关,PAX4rs6467136和rs10229583是新发现的东亚人群2型糖尿病易感位点。在罗格列酮组,PAX4rs6467136基因的GG纯合子组相较于GA+AA组空腹血糖累计达标率无差异,2h血糖达标率更低,而在瑞格列奈组两组间空腹及2h血糖达标率均无显著性差异。亦发现,在罗格列酮治疗48周后,GA+AA基因型患者的BMI下降更明显。

    PSMD6rs831571位点与东亚人群2型糖尿病发病相关。罗格列酮治疗24周后,其CC基因型相较于CT及TT基因型空腹血糖、2h血糖水平及糖化血红蛋白水平下降显著相关。瑞格列奈治疗24周后,TT及CT基因型较CC基因型糖化血红蛋白下降更明显。因PSMD6rs831571位点的CC基因型、TT及CT基因型对罗格列酮及瑞格列奈治疗的反应不同,因此可以基于药物基因组学对其进行个体化治疗。

    2、参与罗格列酮及瑞格列奈药物代谢的基因多态性与其疗效的关联研究
    细胞色素酶CYP2C8参与瑞格列奈及罗格列酮在肝脏中代谢。CYP2C8*3突变型纯合子个体的药时曲线下面积较野生纯合子个体降低36%,校正体重后口服清除率较野生纯合子个体升高39%。

    3、多遗传位点对罗格列酮及瑞格列奈疗效进行联合效应分析
    影响药物疗效的基因位点有多个,因此同一个患者可能既存在对罗格列酮反应好的基因型和对罗格列酮反应差的基因型,造成药物选择的困难,这也体现了单位点药物基因组学研究临床应用的局限性。构建可用于预测药效的模型则可以解决这一难题。

    研究选择了55个2型糖尿病易感位点及2个药代动力学位点,并进行基因型检测,计数改善药物疗效的等位基因总个数,根据有效的等位基因计数分为T1≤22,T2 23~25及T3 ≥26,通过多元线性回归矫正年龄、性别、极限BMI及药物剂量,治疗48周后,空腹血糖、2h血糖及糖化血红蛋白的下降与基因评分显著相关,T3>T2>T1.

    综上所述,通过选择药物敏感的基因位点,构建口服降糖药疗效预测模型,能提高糖尿病患者的药物治疗效果。

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